В центре сюжета — медицинская команда, чья задача — разгадать загадку болезни пациента и вовремя оказать помощь. Руководит группой доктор Грегори Хаус, вынужденный передвигаться с тростью. Причиной стала поздно выявленная мышечная ишемия в его правой ноге. Хаус — безусловно, одарённый медик, однако в общении с людьми он часто проявляет чёрствость и даже цинизм. По возможности он старается избегать прямых контактов с теми, кого лечит.
Постоянная физическая боль, с которой он живёт, отражается на его характере. Трость в его руке словно становится продолжением его резкого, едкого стиля общения. Со стороны его поступки порой кажутся лишёнными сочувствия. Но при этом он — блестящий специалист, чей нестандартный ум и почти безошибочная интуиция вызывают у коллег признание.
Будучи специалистом по инфекциям, он мастерски ставит сложнейшие диагнозы. Для него каждый случай — это головоломка, которую необходимо решить, чтобы спасти жизнь. В идеальном мире Хаус предпочёл бы лечить пациентов, не покидая своего рабочего кабинета.